病例一览
?病史介绍：50岁女性患者，于年12月25日就诊。患者1月前无明显诱因下出现头痛，呈胀痛，NRS评分1分，偶有头晕，休息后可缓解；无活动后胸闷，无胸痛，无发热，无咳嗽咳痰；头晕头痛症状加重，伴有视物模糊。?医院影像学检查：肺部CT：左肺上叶周围型肺癌考虑。头颅MRI：脑多发转移瘤考虑。右侧基底节区、右枕部及左侧小脑半球内可见大小不等的类圆形长T1长T2信号，病灶多位于灰白质交界处，增强扫描后可见病灶明显强化；最大者病灶呈环形强化，中央见无强化区，于脑实质内未见明显异常信号，灰白质分布正常。?入院检查：入院查体：神清，精神软，行走不稳，轮椅推入病房；PS3分，头部胀痛，NRS3分；双肺呼吸音清，未闻及啰音；腹软，无压痛，双下肢不肿。实验室检查：血常规、尿常规、便常规检查均正常；肝、肾功能正常；肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）.1ng/ml。影像学检查（PET-CT）：左肺上叶尖后段稍高密度肿块影，伴FDG代谢异常增高，周围伴少许炎症；病灶周围数枚小结节影，未见FDG代谢，考虑转移可能；左肺门、纵隔主动脉弓旁、左锁骨区多发淋巴结显示FDG代谢增高，考虑多发淋巴结转移灶；纵隔隆突下另见淋巴结显示伴FDG代谢增高，建议密切随访。肺癌相关检查：脑脊液检查：脑脊液压力异常升高、脑脊液中找到异型细胞，考虑腺癌。基因检测状态：-12-31检测，肺穿刺活检显示：EGFR21外显子LR突变；脑脊液12基因阴性。初步诊断结果：左肺腺癌伴脑膜转移；cT1bN3M1c，IVb期；EGFRLR突变。治疗过程
▍第一阶段：奥希替尼80mgQD治疗年1月，患者确诊为EGFRLR+晚期NSCLC伴脑转移后，考虑到患者PS评分差、颅内压高的情况，亟需缓解症状，立即采取了三代EGFR-TKI奥希替尼（80mgQD）一线治疗。用药3天后，患者头痛显著缓解、视物模糊改善；用药7天后，活动能力好转，头痛症状消失。接受奥希替尼治疗期间，患者肺病灶明显缩小、颅内转移病灶有效改善，患者达到PR（部分缓解）。奥希替尼用药13个月的肺部CT结果奥希替尼用药12个月的头颅MRI▍第二阶段：奥希替尼+安罗替尼治疗奥希替尼80mg治疗14个月后，患者肺部CT显示出现PD（疾病进展），根据美国国家综合癌症治疗网络（NCCN）指南推荐，对于奥希替尼耐药后无症状的患者，继续维持奥希替尼治疗加局部治疗。但患者拒绝放疗，对化疗也有顾虑。由于患者肺部病灶增大，未行进一步组织或者液体活检明确耐药机制；而单药抗血管治疗没有二线临床证据，故年2月至年4月，对患者采取奥希替尼联合安罗替尼治疗方案。奥希替尼+安罗替尼治疗期间肺部CT结果年4月时，患者肺部病灶稳定，但肿瘤标志物CEA持续升高，按照指南不需要更改治疗策略；但和患者和家属交流后，要求更改治疗方案。是否继续保留奥希替尼？基于小样本回顾性数据和奥希替尼的脑转移预防作用，团队决定：继续给予奥希替尼，同时加用腺癌的标准化疗方案：培美曲塞+卡铂。肺部病灶CT结果▍第三阶段：奥希替尼+培美曲塞+卡铂疗效评估：SD（疾病稳定），具体影像学评估情况见下图，肺部病灶稳定，头颅MRI继续维持CR（完全缓解）；肿瘤标志物CEA持续下降。奥希替尼+培美曲塞+卡铂治疗的肺部CT结果病例分析
这位患者从年12月份确诊为EGFRLR突变IV期NSCLC后，从一线到三线，奥希替尼贯穿治疗全程。在整个治疗过程中，奥希替尼单药治疗的PFS达到14个月。疾病进展后采取了奥希替尼联合安罗替尼、奥希替尼联合化疗的策略，肺部病灶稳定，肿瘤标志物也在持续下降。目前，该患者OS已经超过34个月，至今仍在存活中。患者治疗过程关于奥希替尼耐药后的联合方案，临床一直在探索抗血管生成药物联合EGFR-TKI是否可以延缓耐药进程或延长生存获益。安罗替尼是一种新型的多靶点受体TKI，其显示出抑制肿瘤血管生成和生长的活性。有研究发现使用不同类型的肺癌细胞系和异种移植模型发现FGFR1助长获得性耐药，而安罗替尼通过抑制FGFR1信号通路抑制增殖、凋亡和细胞周期[1]。因此，FGFR1可能是EGFR突变NSCLC和获得性耐药患者中的潜在治疗靶点。本案例中耐药后采取奥希替尼联合安罗替尼对于无耐药靶点突变的患者，提供了新的治疗选择，无化疗方案也能提高患者的依从性。值得注意的是，脑转移是肺癌远处转移的最常见部位之一，而脑转移患者预后较差，使得这类患者也成为了临床治疗的难点。I期临床研究BLOOM提示奥希替尼针对软脑膜转移具有突破疗效，41例患者接受每日mg剂量的奥希替尼治疗，其中软脑膜转移患者的中位缓解持续时间（DoR）达到15.2个月，客观缓解率（ORR）为41%[2]。FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗可以延长患者CNS转移的时间，并降低CNS进展率，对CNS转移有预防作用[3]。AURA研究显示，22例合并脑膜转移的患者中，奥希替尼治疗的ORR可以达到55%，中位PFS11.1个月，中位OS18.8个月[4]。本例为晚期肺癌伴脑膜转移患者，且预后较脑实质转移更差。基于奥希替尼入脑浓度高，颅内缓解迅速的特点，是脑转移患者的优选药物。该患者自接受奥希替尼治疗以来，颅内病灶得到迅速控制，且有效持久，至今年10月患者都处于良好的控制状态。奥希替尼治疗前后颅内病灶情况对比专家点评
奥希替尼是第三代EGFR-TKI，除了对TM突变有较强的抑制作用，对常见的LR/Del19等位点突变也有强效的抑制作用。因此，奥希替尼不论是用于一线治疗还是后线治疗，都能发挥很好的抗肿瘤作用。并且，相比一、二代TKI，奥希替尼的入脑能力更强，效果更好。本案例的患者已经属于肺癌的晚期阶段，且EGFR21外显子LR突变的患者相较于19del突变预后更差，该患者在确诊之初选择奥希替尼治疗是很正确的选择，也是获得长期生存的关键原因。值得注意的是，本案例在患者疾病进展后，突破性的采用奥希替尼“跨线联合、线线使用”的方案，患者的病情仍然得到较好的控制，目前仍接受奥希替尼联合治疗中。这提示我们，在临床实践中可以根据患者耐药后基因突变检测和疾病进展情况，继续奥希替尼加量或联合治疗，个体化选择最佳治疗方案。目前，奥希替尼凭借其生存获益优势，已经成为各大指南推荐的一线治疗首选药物。奥希替尼一线治疗后的耐药机制目前已有较多探索，通过全面的基因检测可以指导后续的治疗。对于缓慢进展或孤立病灶的奥希替尼耐药患者，可以继续服用奥希替尼联合其它治疗（如放疗）；对于奥希替尼耐药后没有其它治疗靶点的患者，可以考虑化疗等等。专家简介穆德医院呼吸科主任主任医师，博士海峡两岸医药卫生交流学会介入呼吸学专业委员会委员浙江省医学会呼吸系病分会常委中国肺癌防治联盟全程管理委员会委员中国肺癌防治联盟青年委员会委员中国医师协会呼吸康复专业委员会委员浙江省医师协会内科分会委员浙江省医师协会呼吸内科分会青年委员《国际呼吸杂志》通讯编委；《中华临床医师杂志》特聘审稿专家彭医院呼吸内科副主任医师，肿瘤学博士中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员中国医药教育委员会肿瘤转移专业委员会委员浙江省康复医学会肿瘤康复委员会青委会副主任委员浙江省肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青委会副主任委员参考文献
[1]LianZetal.Anlotinibcanover